JMV∣暨大、武大和佛山病原团队联合发表综述总结新冠感染中关键促炎因子在驱动细胞因子风暴中的作用

新冠疫情自2019年底爆发，经历了超过3年的全球大流行，新冠病毒的肆虐严重影响了全球经济发展和社会生活，对人类健康和生命安全造成了极大的损害。新冠重症感染对健康的危害最大，可能危及生命。细胞因子风暴是新冠感染重症化的重要病理反应过程，与急性呼吸窘迫综合征、多器官功能障碍综合征（MODS）以及死亡的发生均密切相关。细胞因子风暴是一种由促炎细胞因子不受控制地过度释放而引起的高炎症性反应。在重症新型冠状病毒患者中发现了多种重要的促炎细胞因子异常表达，它们通过复杂的炎症网络参与促炎反应的级联放大途径。到目前为止，对于细胞因子风暴患者，除了使用糖皮质激素外，缺少有效的治疗手段，而糖皮质激素已被证明会导致致命的副作用。明确细胞因子风暴复杂炎症网络中关键参与细胞因子的作用，将有助于制定理想的治疗干预措施，如中和某些细胞因子的抗体或某些炎症信号通路的抑制剂。

2023年4月25日，暨大、武大和佛山病原团队联合在Journal of Medical Virology(IF = 20.69) 杂志发表标题为“The roles of critical pro-inflammatory cytokines in the drive of cytokine storm during SARS”的综述论文。通过总结大量的临床和实验研究，文章全面阐述了SARS-CoV-2激活宿主炎症反应过程，多种关键促炎因子在细胞因子风暴发生过程中的角色，以及现有和潜在的靶向炎症网络的干预手段。

(资料图片仅供参考)

作者首先总结了SARS-CoV-2 直接激活宿主炎症反应的途径(图1)。SARS-CoV-2 依赖于宿主细胞上的血管紧张素转换酶2（ACE2）受体进入细胞后，其病毒成分通过激活toll样受体（TLR）、RIG-I和炎症小体等多种模式识别受体，引发宿主细胞天然免疫和炎症反应。

图1. SARS-CoV-2 刺激宿主细胞天然免疫和炎症反应的途径。

在重症 COVID-19 的炎症进展过程中，SARS-CoV-2 的病原体相关模式分子刺激多种宿主因子，包括炎症免疫细胞、细胞因子和趋化因子等，它们形成非常复杂的调控网络(图 2)。在非重症感染中，这些宿主因子中的大部分都参与了抗病毒免疫的激活过程，在病毒被清除后，通常这些促炎因子的表达和释放趋于消退。这种情况下，抗病毒免疫反应和炎症反应之间形成一种动态地平衡和调控机制，这种机制的运行有助于清除病毒和维持健康状态。而重症感染患者中，或因病毒的强毒力因子，或因宿主的免疫机能缺陷，这种炎症-免疫平衡被打破，炎症反应呈现出失控的状态，病人的临床表现为大量细胞因子的表达和释放。重症新冠感染中异常高表达的多种细胞因子，其中的某些可能在炎症反应级联放大过程中起着关键的作用。细胞因子风暴是COVID-19 患者最危险的症状之一，这与免疫系统过度活跃以及血清趋化因子和细胞因子水平高有关。虽然已知与COVID-19 感染相关的细胞因子风暴涉及各种细胞因子和趋化因子，但目前尚不清楚每种细胞因子/趋化因子是如何起作用的。

作者通过总结大量的临床研究，并深度挖掘已公开的实验数据，对7种白细胞介素（IL-6, IL-1, IL-18, IL-10, IL-22, IL-17和IL-33）、3种类型的干扰素（I型、II型和III型）、肿瘤坏死因子（TNF）以及5种趋化因子（CXCL8, CXCL10, CX3CL1, CCL2和GM-CSF）在新冠重症感染中的表达情况、与临床症状的相关性以及基础研究结果，在文中进行了逐一地总结和概述。它们可能是介导炎症反应失控的关键的促炎因子，梳理它们在炎症反应中可能扮演的角色，将有助于理清细胞因子风暴发生的病理反应过程。

图2. SARS-CoV-2感染重症细胞影子风暴的发生过程中，多种宿主细胞及其表达和分泌的多种细胞因子参与炎症反应，形成复杂的炎症网络。

细胞因子风暴可导致COVID-19患者的肺损伤、多器官衰竭等严重症状的发生，并可能导致死亡。在所有致命的COVID-19 病例中，28%的病例死亡是由于SARS-CoV-2 感染引起的严重细胞因子风暴。对细胞因子风暴的有效治疗可以提高生存率，治疗方法应包括解决免疫系统失衡、抑制细胞因子和趋化因子的爆发式产生，以及有效清除病原体。除抗病毒治疗外，减少炎症反应和阻断细胞因子风暴进程可被视为一种理想的治疗策略。由于对这种疾病的炎症过程有了更好的了解，旨在抵消过度炎症和细胞因子风暴的治疗方法已经得到了良好的效果，特别是在一些严重的COVID-19患者中。

文中指出，我们应认识到 SARS-CoV-2 感染炎症网络的复杂性，迫切需要对参与因子在细胞因子风暴中的作用进行更具体的研究，需要进一步研究寻找特异性炎症信号通路，这可能为炎症干预提供更准确有效的手段。我们越了解细胞因子风暴在 SARS-CoV-2 感染中的详细机制，我们就越有可能开发出有效治疗COVID-19重症患者的抗炎疗法。

暨南大学病原微生物研究院李永奎副教授、佛山病原微生物研究院研究员万品和杨戈为该论文的通讯作者；武汉大学Muhammad Suhaib Qudus博士为该文章的第一作者；已故病毒学家吴建国教授生前为本论文的发表提供了强力支持，是文章的共同署名作者。该论文发表获得国家自然科学基金、广东省自然科学基金以及广州市基础与应用基础项目等经费支持。

本期编辑：木木